През 1993 г. Матю Фокс дебютира в младежката комедия "My Boyfriend's Back". Той става истински известен 10 години по-късно, когато участва в култовия сериал „Изгубени“. Актьорът дори получава номинация за „Златен глобус“ за ролята си на Джак Шепърд. Изглеждало, че след такъв успех Матю ще остане Холивуд. Въпреки това, след участие в няколко проекта, Фокс практически изчезна от екраните. Последният му филми е пост-апокалиптичният „Extinction“ от 2015 г.