Зоуи се превръща в истинска звезда, когато през 2009 г. излиза романтичната комедия „500 мига от любовта“. След този зашеметяващ успех актрисата участва в още няколко проекта, включително сериала "Новото момиче", където Дешанел играе главната роля. Паралелно с актьорската си кариера Зоуи учела музика и периодично си вземала почивки от филмите, за да пише песни и да участва във фестивали. През 2022 г. Дешанел се завръща в голямото кино с ролята си във филма "Dreamin' Wild". Това била първата ѝ голяма роля от 7 години.