Познаваме го като Ксандър Харис от „Бъфи, убийцата на вампири“ и макар че е работил след края на сериала, не сме забелязали друга значима роля. Брендън започва да играе на 20-годишна възраст, за да се справи със заекването си. Влиза в ролята на неловкия приятел на Бъфи на 25 години след тригодишна пауза. Появява се във всички, освен в един от 144 епизода на сериала. Брендън се бори с алкохолизма и наркотиците след тази роля, което не е помогнало на кариерата му. Най-изявената му роля след „Бъфи, убийцата на вампири“ е тази на повтаряща се гост звезда в „Престъпни намерения“. В момента пише комедиен сериал, фокусиран предимно върху героя му Ксандър.