След редица забележителни поддържащи роли във филми от 80-те години като „Топ Гън“, „Вътрешен космос“ и „Президио“, Райън се издига до суперзвезда през 1989 г. с „Когато Хари Метъл Сали...“, последвана от още две успешни романтични комедии – „Безсъници в Сиатъл“ (1993 г.) и „Имате поща“ (1998 г.). И в двете участва и Том Ханкс. Другите забележителни филми от 90-те години на Райън са „Доорс“, „Коефициент на интелигетност“, „Френска целувка“ и „Принцеса Анастасия“ (в който тя озвучава главната роля). През 2000-те години се наблюдава спад в работата на Мег. С изключение на няколко комедии, които получиха средна оценка, тя забави темпото значително и днес вече не я виждаме в Холивуд.