Матю Макконъхи започва своята актьорска кариера, като участва в телевизионни реклами и музикални клипове. През 1992 г. получава първата си роля в епизод от телевизионния сериал „Неразгадани мистерии“. Макконъхи придоби популярност в началото на 2000-те, когато се снима в успешни романтични комедии, като „Как да разкараш гаджето за 10 дни“. Главната роля в „Клуба на купувачите от Далас“, за който Макконъхи получи наградата „Златен глобус“ за най-добър актьор - драма и наградата „Оскар“ за най-добър актьор, се превърна в повратна точка в кариерата му, превръщайки го в търсен драматичен актьор. В края на 2019 г. излезе „Джентълмените“ на Гай Ричи. Лентата получи положителни отзиви от критиците и имаше и търговски успех, като спечели 115 милиона долара по целия свят срещу своя бюджет от 22 милиона долара.