През 1991 г. Круз дебютира с главна женска роля в комедийния драматичен филм „Jamón, jamón“. Филмът получи положителни отзиви. И само година по-късно Круз е номинирана както за наградата Гоя, така и за тази на Испанския актьорски съюз за най-добра актриса в главна роля. През 2001 г. Пенелопе Крус участва в игралния филм „Ванила скай“, който печели 200 милиона долара по целия свят. Това е огромен успех. През 2019 г. излиза драматичния филм „Шпионска афера“. Въпреки участието на Крус, филмът получи средни отзиви.