През 1997 г., три години след началото на „Приятели“, Матю Пери се контузил, докато карал ски. Лекарите му предписали силното болкоуспокояващо викодин, към което Пери се пристрастил. Три пъти е минавал курсове за рехабилитация - през 1997, 2001 и 2011 г.

Между лечението развил панкреатит поради алкохолизъм и злоупотреба с наркотици. Актьорът признава, че не си спомня голяма част от работата в „Приятели” именно заради тежката си зависимост. Редовно пиел водка и хапчета.

През 2013 г. Пери дори превърнал собствения си дом в рехабилитационен център, където други зависими могли да получат помощ по пътя си към трезвеността. По-късно Пери продал къщата поради финансови проблеми. През 2018 г. Матю Пери бил хоспитализиран в Лос Анджелис. Актьорът претърпял операция на стомашно-чревния тракт.