Нийл Макдоноу е роден в семейство, което е много далеч от света на блясъка и славата на Холивуд и от шоубизнеса като цяло. Бащата на Нийл се запознава с майка му, когато докато работи в местния завод на Форд. Впоследствие той започва да се занимава с недвижими имоти и купува малък хотел в Кейп Код, където Нийл израства. Нийл неведнъж е споделял, че баща му го възпитава в почтена работна етика и често му казва: "Ако работиш усилено, ще постигнеш огромен успех.". Като най-малкото от 6 деца, за Нийл винаги е било радост да накара по-големите си братя и сестри да се смеят. Актьорът споделя: "Аз бях шегаджия в училище и винаги бях в центъра на вниманието.“ Но поради дислексията си Нийл е просто невъзможен в часовете по математика и литература като четенето много го затруднява, но за сметка на това е фантастичен в това да накара другите да се смеят.