Нийл посещава и завършва с приличен успех гимназията Барнстамбъл, а след това е приет в университета в Сиракюз, където се присъединява към братството Сигма Чи, а през 1988-ма получава бакалавърска степен по изящни изкуства. Предложена му е огромна стипендия, за да играе бейзбол в колежа, но той избира да се насочи към актьорството. Нийл печели наградата за Най-добър драматичен монолог през 1991-ва за ролята си в пиесата "Away Alone". Първият му филм "Даркман" е излъчен през 1990-та, а името на Нийл Макдоноу се свързва и с успеха на редица телевизионни предавания и хитови филмови заглавия, сред които можем да изтъкнем сериалите "Буумтаун" и "Стар Трек", и кинолентите "Специален доклад", "Гордо изправен" и "Стопаджията".